FDA日子难过 警告信减少 仿制药审批太慢

　　美国FDA管理着全世界最大的医药、器械、疫苗和化妆品市场，其职员最多，预算经费最大，权力最大，历史也最悠久（102年），可是这样的机构却牛不起来。这家“百年老店”经费和人力严重不足，监管不力，改革雷声大雨点小，倍受国会、药厂，乃至平民百姓的责难。最近发生的一系列事件更是暴露出FDA存在的严重问题——

　　仿制药审批太慢

　　美国卫生部审计署最新公布的调查报告显示：2006年，989件仿制药申请（ANDA）有46%未按联邦法规定在180天内审查完毕，ANDA的审查时间中位数为217天，近96％的申请被驳（退）回，主要毛病是申请材料不符合申报要求和标准。

　　抽样调查的105件被延迟审查的ANDA申请，有70%是在过了180天后才开始审查。部分原因在于，FDA审查仿制药偏好“先送先审”（first-in，first-reviewed）的原则，没有按申请材料有无专利和行政保护障碍排队区别对待。报告发现，过去5年中，申请案数量比FDA经费和人员增加的幅度高出两倍。经费和人员不足，是造成仿制药审批无法提速的原因。根据2006年的数据，FDA批准仿制药上市平均花费17个月的时间。

　　FDA承认报告所述的部分问题，并已采纳建议，改进审查过程和效率。目前，FDA正与制药界沟通，让申请者递交更容易通过审查的ANDA材料。目前仿制药的主要“玩家”是以色列的Teva，诺华的山德士，美国的Mylan、华生制药（Watson）、Barr

　　Labs和印度的兰伯西制药（Ranbaxy，最近被第一三共株式会社控股收购）。仿制药的处方量已经超过美国处方药总量的70%，并继续保持每年百分之十几的增幅。

　　【小评】

　　与新药审批和药品安全等监管内容相比，审批仿制药申请似乎并不那么重要。但从药物经济学以及药品成本角度考虑，仿制药的审批速度对市场和消费者的影响很大，即使小小的延误也能让消费者利益受到伤害。FDA需要加大投资力度，合理调配资源，在保证质量的前提下加快审查进度。

　　下任局长待定

　　FDA近来名声不好，问题多多，这种现状已经持续了相当长的一段时间。首当其冲者是第一把手，局长这么不称职，换人恐怕是必然。两个月前，Frank Torti已被提名为FDA的下任局长，他是一名肿瘤专家，来自Wake Forest大学，在业内颇有声望。一旦通过任命，他将成为FDA首位行业专家型局长。

　　FDA现任局长名声不佳已经不是秘密，这一点在国会听证时议员们对他的讲话态度就可见一斑。他上任这几年来出现这么多的药品和食品安全问题，理应负上相当责任。即使在最近的肝素问题上，他的处理方式也不够专业，在没有系统、全面地分析问题、查找原因的情况下，就一口咬定是中国原料药出了问题，试图将舆论焦点引向东方，让肝素问题政治化和国际化，有推卸责任之嫌。相信日后无论谁当选美国总统，他都会被要求离职。

　　找一位真正懂行的专家好好治理FDA 的系统性问题。可能是FDA的当务之急，也是美国社会对该部门的殷切期望。当然，Torti还会有强劲的竞争对手。克利夫兰医学中心的心脏病专家Steve Nissen就想问鼎这一职位，他因为自己对文迪雅、Vytorin等几大药品安全问题的关注名声大振，拥有药品安全“看门人”（Watchdog）的民间头衔。与之相反的是，Torti行事十分低调，甚至向媒体表示，自己没有转行的习惯，且不知晓提名事宜。

　　【小评】

　　FDA过去提拔或任命的局长通常是管理型或熟悉医学法律的综合型人才，这回任命医学专家型人才担任局长会否做得更好，当前尚未可知。但若考虑新药审查越来越难，科学挑战越来越大，药品安全及临床监控越来越紧急，找一位真正的行家，并有熟悉政府部门运作管理的副局长辅助工作值得一试！

　　警告信大幅减少

　　FDA在2001财政年度共发出1032份警告信，2006年下降到538份，2007年只发出471份警告信，警告信明显下降的原因可能是因为2002开始实施的新政，即通过首席法律官办公室发出所有违规事件的警告信（以提高威慑力）。

　　FDA现任局长提醒大家不要只关注警告信数目的下降，而应看到FDA现在重在处理问题更大（严重）的违规事件，警告信所针对的事件规模和重要性明显升级，比以前更有针对性。

　　克林顿时期在任的FDA局长David Kessler并不认为警告信减少说明行业越来越规范，他指出警告信下降只是“FDA执法表现”的一个“间接性标志”，显著下降的因素可能有多种，没人知道确切原因，难免引起猜疑。

　　【小评】

　　警告信发送量下降的原因是什么？此现象好不好？现在还很难下结论。事实上，行业内的违规、违法行为似乎有增无减，灰色地带操作更加猖獗。如果FDA现场考核更频繁、更广泛，将会揭示出更多问题，警告信自然会明显增加。

　　评审专家不清廉

　　不久前，有两名FDA顾问委员会委员在审批葛兰素史克（GSK）和Ligand药业的新药Promacta时因为利益冲突问题受到质疑，FDA为这两名专家出了份豁免书，这一做法引来不少争议。3月，FDA刚出台新指南：禁止与工业界有5万美元以上经济来往的专家参与顾问委员会的评审服务。

　　得到FDA特批的专家，一位是杜克大学的Gary Lyman，他为一家竞争对手药厂做商业讲演，赚取不到1万美元的年度讲演费；另一位是密歇根大学的Maha Hussain教授，她拥有资助其临床试验的公司价值5万~10万美元的股票，还有价值在5000~25000美元不等的其他公司股票。

　　FDA负责政策实施的副局长Randy Lutter认为，Hussain持有的股票不多，其股份已转交第三方机构代持，加之目前可选并愿意参加顾问委员会的人数不足，理应给予豁免权。问题是，Hussain所拥有的股票会随着顾问委员会的投票而改变价值。人们不禁联想起Hussain过去在新药审批中的表现。去年，她参加了Dendreon

　　公司Provenge的疫苗审查，当时顾问委员会的大部分成员投票赞成批准Provenge，只有Hussain和另一小组成员投了反对票。不仅如此，她后来还写信给FDA官员敦促暂时不要批准该药上市，FDA竟采纳了她的意见。这让前列腺癌患者和投资者极为不满，怀疑并指控其可能存在未公开的利益冲突。

　　【小评】

　　工业界与学术界的关系越来越紧密，有水平且与工业界无金钱来往的专家越来越少，这两名专家均被FDA视为重要的评审专家，对其个人服务的需求似乎超过了利益冲突的风险，故能得到特批豁免。另一方面，或许这一新政尚在征求意见阶段，FDA当然有权自由任命专家，只是显得不太严肃。

　　羞于开口要钱

　　FDA一直抱怨经费不足，但始终不敢开口向国会索要大笔经费。在国会议员的反复敦促下，现在总算找到理由要求国会额外拨款2.75亿美元，支持自己对国外药厂的现场考察。但此项申请，FDA又遭到了国会参议员Arlen Specter的严词抨击：“FDA实在无能，连如何要钱都不得法。”

　　5月的听证会上，FDA现任局长没有直接承认，FDA本该要求比布什政府预算更多的经费。这或许是政府部门内不成文的规矩，不公开表示与联邦预算的异议，所以在国会议员反复追问下，FDA的信件来往仍然对此态度暧昧。或许是这个原因，美国卫生部和FDA当前提出的增拨款项方式是通过紧急预案扶植基金方式给予，资金至少到明年3~4月才能到账，这一点让要求款项迅速到位的国会议员大为不满，甚至讥讽FDA的存在像个“笑话”。

　　【小评】

　　受污染的肝素原料引致至少80人死亡，沙门氏菌感染番茄造成食品安全隐患，这一连串的问题，是否追加一点小钱就能解决？这也是议员们反复提出的问题。

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　　FDA任务重问题多

　　FDA的工作可不好干，任务重，薪水低，自律严，还经常受到多方指责。难怪很多职员“走为上计”。正当国会要给FDA增加经费和人员编制的时候，FDA有多人舍弃政府公职，前往工业界任职，或开起了自己的咨询公司。

　　来自工业界、学术界和政府部门的几十位专家去年经过调查研究，共同撰写了一份调研报告，文中详细描述了FDA机构内存在的许多不足，其中包括：

　　——对生产厂商现场的考查严重不足，约10年才检查一次食品制造商。

　　——食品进口制度有严重缺陷，食品供应体系风险几乎逐年递增。过去35年里，由于供应商剧增，经费和人力不足，FDA对食品供应的检查已减少78%。

　　——专业工作队伍不成比例。过去15年来，FDA工作量增大，责任更重，人员却未增加，工作作风不如以前积极主动，经常按等待“救火”模式运行。

　　——军心不稳，队伍建设差，充分了解新兴技术的科学家流动率过高，几乎是其他政府机构的两倍。

　　——信息技术系统“过时”。经常丢失文件，就连企业是否接受过现场考查都能搞错，这是FDA考查药厂决不允许发生的小概率事件，显然FDA内部监控系统无人监管。

　　该报告还提供了FDA每年的监管任务量，具体数据如下：

　　——100亿美元的动物用产品。

　　——180亿美元的营养补充剂。

　　——490亿美元的进口食品。

　　——600亿美元的化妆品。

　　——1100亿美元的医疗器械。

　　——2750亿美元制药销售。

　　——4170亿美元国内零售食品。

　　——37.5万个全球生产厂家和场所。